目的:FasL/Fas、TNF-α/TNF-R和TRAIL/DR5是死亡受体介导的肝细胞凋亡及肝损伤的三个主要通路,而FasL/Fas、TNF-α/TNF-R尤为重要,且均受PI3K/AKT负调控,目前临床上PI3K/AKT抑制剂类药物用于治疗淋巴瘤等恶性肿瘤,我们推测PI3K/AKT抑制剂类药物可能会因促进死亡受体介导的肝细胞凋亡及肝损伤,造成严重不良反应。因此,本文旨在明确PI3K/AKT抑制剂是否会促进死亡受体介导的肝细胞凋亡及肝损伤,为此类药物的谨慎应用提供证据。方法:通过Westernblot、CCK-8、TUNEL、AnnexinⅤ等各种生化、分子技术手段,以及分别通过腹腔注射Jo2或Gal/LPS建立相应的Fas或TNF-α介导的小鼠肝衰竭模型,研究PI3K/AKT抑制剂在体外和体内对死亡受体介导肝细胞凋亡的影响。结果:在细胞水平,PI3K/AKT抑制剂通过增强Fas聚集,降低细胞FLICE抑制性蛋白S和L(FLIPL/S)的表达,促进procaspase-8裂解,继而促进FasL/Fas及TNF-α/TNF-R介导的肝细胞凋亡;在动物水平,PI3K/AKT抑制剂促进小鼠肝细胞凋亡,使小鼠血清ALT和AST水平增高,最终导致小鼠生存期缩短。结论:PI3K/AKT抑制剂可促进死亡受体介导的肝细胞凋亡及肝损伤。

死亡受体介导的肝细胞凋亡; 肝损伤; AKT抑制;

中国生物化学与分子生物学会第十二届全国会员代表大会暨2018年全国学术会议

2018-10-25

中国重庆

R329.25;R341;R575.3;

54113-11421125k
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